L'opera è stata pubblicata in 54 volumi composti da 4 sezioni. I primi 13 volumi trattano di "Histoire naturelle", seguiti da 18 volumi "Oiseaux", 14 volumi "Quadrupeds" e 9 volumi "Minerals". Il libro è illustrato con un ritratto dell'autore come frontespizio, 4 mappe pieghevoli e 323 tavole in bianco e nero, Buffon impiegò quasi cinquant'anni a produrre, L'Histoire naturelle riscosse un enorme successo, paragonabile a quello dell'Encyclopédie di Diderot e d'Alembert, pubblicata nello stesso periodo e per la quale il naturalista si rifiutò di scrivere un singolo articolo. Il progetto fu avviato nel 1739 in seguito alla nomina di Buffon alla carica di amministratore dei Jardins du Roi. In questa fase fu concepito come un mero "catalogo del gabinetto del re". Ma il naturalista aspirava a qualcosa di molto più grande: il suo sforzo, lungi dall'essere una compilazione, era quello di abbracciare tutti i regni della natura. Dieci anni dopo, la "Pline di Montbard" pubblicò i primi tre volumi della sua Histoire naturelle, in cui, con grande sorpresa dei suoi lettori, esponeva il suo metodo di lavoro, che non era né matematico né classificatorio. Circondato da zelanti collaboratori, Buffon aggiunse poi altri volumi, riguardanti animali (quadrupedi e uccelli) e minerali. Buffon aveva quindi progettato di aggiungere volumi riguardanti pesci e altri organismi acquatici, rettili e piante, ma alla sua morte il suo lavoro rimase in sospeso, prima di essere proseguito da Lacépède. Buffon attribuiva grande importanza alle illustrazioni della sua Histoire naturelle; quelli dei quadrupedi sono stati prodotti da Jacques de Sève, e quelli degli uccelli da François-Nicolas Martinet. Gli animali sono rappresentati con forte interesse estetico e anatomico, in scene oniriche e mitologiche.